Πού είναι το φάρμακο; Είναι κάτι που μάλλον θα ακούτε πολύ-ίσως να το αναρωτιέστε και εσείς. Υπάρχει μια συνηθισμένη παρανόηση ότι, αν κάποιος διαγνωστεί με Covid19 (τη λοίμωξη του αναπνευστικού που προκαλείται από τον νέο κορονοϊό, SARS-Cov-2) οι γιατροί θα του δώσουν κάποια εξειδικευμένη θεραπεία για να αντιμετωπίσει την ασθένεια- αλλά κάτι τέτοιο δεν ισχύει-τουλάχιστον όχι ακόμα.

Όταν έχουμε μια λοίμωξη που προκαλείται από βακτήρια, οι γιατροί μπορούν να συνταγογραφήσουν φάρμακα που ονομάζονται αντιβιοτικά τα οποία στοχεύουν την «Αχίλλειο πτέρνα» των βακτηρίων. Αλλά όταν μια λοίμωξη προκαλείται από έναν ιό, υπάρχουν λιγότερα πράγματα που οι γιατροί μπορούν να κάνουν για να αντιμετωπίσουν εξειδικευμένα τη λοίμωξη- αντί γι’αυτό συνήθως στηρίζονται στο να παρέχουν υποστηρικτικά μέτρα αντιμετώπισης των συμπτωμάτων- όπως αντιπυρετικά για τον υψηλό πυρετό ή οξυγόνο αν υπάρχει δυσχέρεια στην αναπνοή.   

Είναι πιο δύσκολο να στοχεύσουμε τους ίδιους τους ιούς- ένας λόγος γι’αυτό είναι ότι δεν υπάρχουν και πολλά να στοχεύσουμε- μόνο το γενετικό τους αποτύπωμα (το ιικό γονιδίωμα) και λίγο περιτύλιγμα. Διαφορετικοί ιοί έχουν διαφορετικά συστατικά, αλλά ο SARS-Cov-2 είναι ένας ιός μονόκλωνου RNA που ανήκει στην οικογένεια των κορονοϊών (Coronaviridae). Αντί για δίκλωνο DNA όπως είναι το δικό μας, αποθηκεύει τη γενετική του πληροφορία σε μια μονή έλικα (ή αλυσίδα) RNA, που είναι τυλιγμένη γύρω από τις πρωτεΐνες του πυρηνικού καψιδίου (nucleocapsid proteins,N), σχηματίζοντας ένα συμπαγές, προστατευμένο κέλυφος, το «νουκλεοκαψίδιο». Αυτό περιβάλλεται από έναν μεμβρανοειδές φάκελο-περίβλημα φτιαγμένο από πρωτεΐνες και λιπίδια-  από τον οποίο προεξέχουν οι «αγκαθωτές» πρωτεΐνες (spike proteins,S). Οι πρωτεΐνες αυτές βοηθούν τον ιό να προσδεθεί στα κύτταρά μας και να εισβάλλει ύπουλα σε αυτά. Τότε θα μπορέσει να χρησιμοποιήσει το κύτταρο για να φτιάξει πολλά αντίγραφα του εαυτού του (να αναπαραχθεί), να απελευθερωθεί από το κύτταρο και να μολύνει νέα κύτταρα.

Και μια που μιλάμε για ύπουλη εισβολή-παρ’όλη την καταστροφή που προκαλούν, οι ιοί τυπικά δεν θεωρούνται «ζωντανοί», γιατί δεν μπορούν να κάνουν τίποτα μόνοι τους-χρειάζονται το κύτταρο-ξενιστή ακόμα και για τις πιο βασικές τους λειτουργίες.

Τα βακτήρια, από την άλλη, μπορεί να είναι μικρά, αλλά είναι πλήρεις, ζωντανοί, οργανισμοί. Μονοκύτταροι, εντάξει-αλλά αυτό απλά τα πιέζει να σιγουρεύονται ότι κάθε ένα μοναδικό βακτηριακό κύτταρο μπορεί να φτιάξει όλα όσα χρειάζεται για να μεγαλώσει, να αναπτυχθεί και να διαιρεθεί- και ότι καθένα από τα δύο θυγατρικά του κύτταρα θα είναι εξοπλισμένο με όσα εφόδια χρειάζεται για να κάνει και αυτό το ίδιο. Οπότε ένα βακτήριο πρέπει να φτιάξει πολύ περισσότερα πράγματα, και να αποθηκεύσει τις γενετικές οδηγίες για αυτά- κάτι που προσφέρει πολλούς περισσότερους πιθανούς στόχους για φάρμακα.

Για να σας δώσω μια ιδέα του μεγέθους, το γονιδίωμα (γενετικό υλικό) του SARS-Cov-2 έχει μήκος περίπου 30,000 βάσεων-«γραμμάτων», το βακτήριο E.Coli έχει ένα γονιδίωμα μήκους 4.6 εκατομμυρίων βάσεων και το δικό μας γονιδίωμα έχει μήκος 3 δισεκατομμύρια (!) βάσεις. Για να κρατήσει το γονιδίωμά του τόσο μικρό, ο ιός χρησιμοποιεί τις μοριακές μηχανές του κυττάρουο ξενιστή όπου μπορεί, και, όταν χρειάζεται κάποια εργαλεία που δεν μπορούμε να του παρέχουμε, χρησιμοποιεί έξυπνα κόλπα εξοικονόμησης χώρου για να γράψει τις οδηγίες για αυτά με όσο λιγότερα γράμματα μπορεί. Αυτό του επιτρέπει να εκπληρώσει πιο εύκολα το σκοπό της μη-ζωής του: να φτιάξει γρήγορα πολλά αντίγραφα του γονιδιώματός του, να τα τυλίξει σε μικρά πακέτα, και να τα στείλει να μολύνουν περισσότερα κύτταρα. Κι αφού όλα αυτά συμβαίνουν μέσα στο κύτταρο-ξενιστή, ο ιός, μαζί και το γονιδίωμά του, πρέπει να είναι πολύ πολύ μικρός.

Τα γονιδιώματα των βακτηρίων δεν έχουν τέτοιους περιορισμούς στο μέγεθος, οπότε μπορούν να έχουν περισσότερες γενετικές πληροφορίες και να κατασκευάζουν περισσότερα πράγματα. Αυτό περιλαμβάνει την κατασκευή κάποιων δομικών στοιχείων που εμείς δεν έχουμε. Για παράδειγμα, αφού δεν έχει το εξωτερικό τείχος του δέρματος για να το προστατεύει, όπως έχουν τα κύτταρά μας, κάθε βακτηριακό κύτταρο πρέπει να είναι ανθεκτικό- οπότε έχουν πιο παχιά τοιχώματα από τα δικά μας κύτταρα. Εκτός από τις λιπιδικές μεμβράνες που έχουμε κι εμείς, τα βακτήρια έχουν «κυτταρικά τοιχώματα» φτιαγμένα από σάκχαρα και πεπτίδια (μικρές αλυσίδες πρωτεϊνικών γραμμάτων, των αμινοξέων). Αφού τα δικά μας κύτταρα δεν έχουν τέτοια τοιχώματα, τα τοιχώματα αλλά και τα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για την κατασκευή τους είναι πολύ καλοί στόχοι για τα αντιβιοτικά. Αυτός, για παράδειγμα, είναι ο βασικός μηχανισμός λειτουργίας της πενικιλλίνης, της αμπικιλλίνης και άλλων συγγενών αντιβιοτικών β-γλυκάνης.

Όμως οι ιοί δεν έχουν τέτοια κυτταρικά τοιχώματα- απ’την οπτική ενός δικού μας κυττάρου, μοιάζουν σαν να είναι ένα γειτονικό κύτταρο. Κι αυτό γιατί όταν ο ιός απελευθερώνεται από τον κύτταρο-ξενιστή με εκβλάστηση, καλύπτει τον εαυτό του με ένα μεμβρανοειδές περίβλημα που προέρχεται από τη μεμβράνη του κυττάρου-ξενιστή- σας είπα ότι είναι ύπουλοι!

Οπότε ας ψάξουμε κάπου αλλού…άλλα αντιβιοτικά βάζουν στο στόχαστρο άλλα κομμάτια βακτηριακών μηχανών όπως είναι τα βακτηριακά ριβοσώματα-τα ριβοσώματα είναι σύμπλοκα κατασκευής πρωτεϊνών που αποτελούνται από πρωτεΐνες και ριβοσωμικό RNA. Πριν κατασκευαστεί μια πρωτεΐνη, φτιάχνεται ένα αγγελιαφόρο RNA (messenger RNA, mRNA) αντίγραφο του γονιδίου που αντιστοιχεί σε αυτήν. Τα ριβοσώματα ταξιδεύουν καταμήκος αυτού του mRNA και ακολουθούν τις οδηγίες που τις δίνει για να ξέρουν πιο αμινοξύ (πρωτεϊνικό «γράμμα») να προσθέσουν και σε ποιά σειρά («Λέξεις» τριών γραμμάτων RNA, τα κωδικόνια, δίνουν τον κωδικό για ένα αμινοξύ, και ένα βοηθητικό μόριο που ονομάζεται tRNA φέρνει αυτό το αμινοξύ για να συνδεθεί στην πρωτεϊνική αλυσίδα, χρησιμοποιώντας ένα συμπληρωματικό «αντικωδικόνιο» για να αναγνωρίσει σωστά τον «κωδικό». )

Ριβοσώματα έχουμε κι εμείς- αλλά τα ριβοσώματά μας είναι αρκετά διαφορετικά από τα βακτηριακά ώστε να μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε φάρμακα που τα στοχεύουν χωρίς να βλάπτουν τα δικά μας. Ένα παράδειγμα τέτοιου είδους αντιβιοτικού είναι η καναμυκίνη.

Όμως και οι ιοί χρειάζονται ριβοσώματα για να φτιάξουν τις ιικές πρωτεΐνες τους- γι’αυτό το σκοπό χρησιμοποιούν τα ριβοσώματα του κυττάρου ξενιστή. Έτσι δεν υπάρχουν «ιικά ριβοσώματα» για να στοχεύσουμε- αν προσπαθούσαμε να βάλουμε στο στόχαστρο τη διαδικασία συρραφής των πρωτεϊνών του ιού, θα βάζαμε σε κίνδυνο τη δική μας.

Χρησιμοποίησα τη λέξη «συρραφή» εδώ και όχι «κατασκευή» γιατί, ενώ τα μηχανήματα «συρραφής» του πεπτιδίου είναι τα ίδια, υπάρχει μια σημαντική διαφορά ανάμεσα στην κατασκευή των δικών μας πρωτεϊνών και των ιικών πρωτεϊνών. Η διαδικασία «συρραφής» από τα ριβοσώματα, η οποία χρησιμοποιεί το mRNA για να συναρμολογήσει αμινοξέα σε ένα μακρύ «πολυπεπτίδιο», ονομάζεται μετάφραση. Και αυτή είναι ίδια και για εμάς και για τους ιούς. Για τις περισσότερες πρωτεΐνες μς, το πολυπεπτίδιο που παράγεται από τη διαδικασία της μετάφρασης είναι μια μόνο πρωτεΐνη (που διπλώνεται και μπορεί να αποκτήσει κάποιες μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις, αλλά είναι ΜΙΑ πρωτεΐνη). Αλλά οι ιοί, με τον περιορισμό που τους αναγκάζει να κρατάνε το γονιδίωμά τους εξαιρετικά μικρό και φορητό, συχνά κωδικοποιούν και συρράπτουν πολλές πρωτεΐνες σε ένα μακρύ «πολυπεπτίδιο» το οποίο στη συνέχεια κόβουν (χρησιμοποιώντας ένζυμα που ονομάζονται ενδοπρωτεάσες) για να φτιάξουν διάφορες πρωτεΐνες.

Για παράδειγμα, το μεγαλύτερο γονίδιο του SARS-Cov-2 είναι ένα γονίδιο «ρεπλικάσης» που περιέχει οδηγίες για όλες τις πρωτεΐνες που χρειάζεται ο ιός για να αντιγραφεί. Ένα άλλο από τα κόλπα εξοικονόμησης χώρου που χρησιμοποιεί είναι ότι μπορεί να φτιάξει δύο διαφορετικές πολυπρωτεΐνες από το ίδιο αυτό γονίδιο- την pp1a και την pp1ab. Μπορεί να το κάνει αυτό επειδή χρησιμοποιεί μια «αλληλουχία ολίσθησης» και μια δομή «ψευδοκόμβου» (RNA pseudoknot). Αυτή είναι μια περιοχή του RNA που δημιουργεί ένα «οδόφραγμα» για να καθυστερήσει το ριβόσωμα καθώς ταξιδεύει και μεταφράζει- ο σκοπός της είναι να του «βάλει τρικλοποδιά» και να το αναγκάσει σε αυτό που λέμε «μετατόπιση αναγνωστικού πλαισίου» (εκεί που θα διάβαζε αυτή την αλληλουχία γραμμάτων μιακόκκινηγάτα ως «μια κόκκινη γάτα» τώρα θα διαβάσει «μι ακ όκκινηγα τα»)-έτσι θα περάσει την πινακίδα «στοπ» που σημαδεύει το όριο μετάφρασης rep1a, και αντί να σταματήσει στην pp1a, μπορεί  να συνεχίσει τη μετάφραση για να φτιάξει την πολυπρωτεΐνη pp1ab.

Ως αποτέλεσμα, η pp1ab περιέχει τα ίδια πράγματα με την pp1a, αλλά και μερικές παραπάνω πρωτεϊνικές οδηγίες- η pp1a έχει τις nsps (nonstructural proteins-μη δομικές πρωτεΐνες) 1-11, ενώ η pp1ab έχει τις nsps 1-16. Ο όρος μη δομικές πρωτεΐνες χρησιμοποιείται για να τις ξεχωρίσει από τις δομικές πρωτεΐνες του ιού- αυτές περιλαμβάνουν την «αγκαθωτή» Spike protein,S, την πρωτεΐνης του μεμβρανοειδούς φακέλου (Envelope protein, E), τη μεμβρανικής πρωτεΐνη (Μ) και την πρωτεΐνης του πυρηνικού καψιδίου (nucleocapside protein,N). Οι δομικές πρωτεΐνες είναι σημαντικές γιατί «πακετάρουν» το γενετικό υλικό του ιού και το μεταφέρουν σε νέα κύτταρα-ξενιστές. Αυτές οι πρωτεΐνες (και μερικές ακόμα) έχουν τα δικά τους ξεχωριστά γονίδια λίγο πιο κάτω από το γονίδιο της ρεπλικάσης.

Οι μη δομικές Νsps, περιλαμβάνουν πρωτεΐνες όπως κάποια ένζυμα (καταλύτες αντιδράσεων- «επιταχυντές») που βοηθάνε στην αντιγραφή του RNA και την επεξργασία των πολυπεπτιδίων- τα οποία θα χρειαστεί να κοπούν σε κομμάτια για να φτιαχτούν οι ξεχωριστές πρωτεΐνες. Μέσα στις δύο πολυπρωτεΐνες περιλαμβάνονται δύο πρωτεάσες, με που αναγνωρίζουν και κόβουν σε διαφορετικές ειδικές αλληλουχίες. Αυτές θα κόψουν τις πολυπρωτεΐνες απελευθερώνοντας κάθε ξεχωριστή nsp.

Μέσα στη μη δομική nsp3 «κρύβεται» η πρωτεάση PLpro (Papain-like protease), ενώ από την nsp5 ξετρυπώνει η «κύρια πρωτεάση» (“main protease”, Mpro) η οποία είναι πρωτεάση σερίνης. Η PLpro είναι υπεύθυνη για τα πρώτα κοψίματα (που θα ξεχωρίσουν τις nsp1/2, 2/3 και ¾) και η Mpro αναλαμβάνει τα υπόλοιπα.

Αφού οι ιοί χρειάζονται πρωτεάσες για να φτιάξουν λειτουργικές πρωτεΐνες από τις πολυπρωτεΐνες τους, κάποια αντιικά φάρμακα είναι αναστολείς πρωτεασών- μεταξύ αυτών και ο θεραπευτικός συνδυασμός κατά του ιού HIV των αναστολέων Lopinavir/ritonavir (εμπορική ονομασία Kaletra). Οι ειδικοί είχαν ελπίσει ότι το Kaltra θα μπορούσε να βοηθήσει στην αντιμετώπιση της Covid19, αλλά δυστυχώς τα αποτελέσματα μιας μικρής κλινικής δοκιμής έδειξαν ότι ήταν αναποτελεσματικό και είχε σημαντικές παρενέργειες.

Τα νέα αυτά ήταν αρκετά απογοητευτικά. Αλλά υπάρχουν ακόμα ελπίδες για ένα ακόμα φάρμακο, το remdesivir, το οποίο μοιάζει με το Kaletra- με την έννοια ότι και αυτό σχεδιάστηκε για να αντιμετωπίσει μια διαφορετική ασθένεια (ανακαλύφθηκε αρχικά σε μια δοκιμή φαρμάκων κατά της ηπατίτιδας C και στη συνέχεια βρέθηκε ότι θα μπορούσε να είναι χρήσιμο κατά του ιού Ebola)- αλλά οι συγκρίσεις σταματούν εδώ. Το remdesivir έχει μια τελείως διαφορετική προσέγγιση στη λειτουργία του-πρόκειται για ένα ανάλογο αδενοσίνης (ουσιαστικά «μοιάζει» πάρα πολύ με το «γράμμα» Α του RNA), και γι’αυτό το λόγο μπορεί να δημιουργήσει προβλήματα στην ιική αναπαραγωγή (την αντιγραφή του γενετικού υλικού του ιού).

Το μικρό μέγεθος του SARS-Cov-2 κάνει την αντιγραφή αυτή πιο γρήγορη-αλλά το γεγονός ότι η γενετική πληροφορία είναι γραμμένη σε RNA, και όχι DNA, σημαίνει ότι ο ιός πρέπει να φέρει τον δικό του «αντιγραφέα»- τα δικά μας κύτταρα δεν έχουν «φωτοτυπικό» που μπορεί να αντιγράψει RNA και να φτιάξει περισσότερο RNA (τους λείπει δηλαδή μια RNA-εξαρτώμενη RNA πολυμεράση (RdRP)). Γι’αυτό το λόγο μία από τις nsp (η nsp12) είναι μια τέτοια RdRP. Τα δικά μας κύτταρα δεν έχουν φυσιολογικά τέτοια πρωτεΐνη- αυτό την καθιστά έναν πολύ καλό στόχο για φαρμακευτική αντιμετώπιση.

Όταν θες να στοχεύσεις και να αδρανοποιήσεις ένα ένζυμο, θες να το μαχαιρώσεις στην καρδιά- γι’αυτό πρέπει να φτάσεις σ’αυτή την «καρδιά», το «ενεργό κέντρο», εκεί όπου τα μόρια πλησιάζουν κοντά το ένα στο άλλο και τροποποιούνται. Στην περίπτωση μιας RNA πολυμεράσης, αυτό το ενεργό κέντρο είναι το σημείο όπου τα «γράμματα» (τα νουκλεοτίδια) του RNA δένονται μεταξύ τους για να σχηματίσουν την αλυσίδα. Οπότε αν θέλουμε να δημιουργήσουμε πρόβλημα σ’αυτή τη διαδικασία, μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε κάτι που μοιάζει με βάση RNA (ένα «ανάλογο νουκλεοτιδίου») που είναι όμως τροποποιημένο. Αυτό το τροποποιημένο «γράμμα» θα ξεγελάσει το ένζυμο για να το χρησιμοποιήσει, και στη συνέχεια ή θα κάνει «σαμποτάζ» στη λειτουργία του ενζύμου ή θα φτιάξει ένα άχρηστο προϊόν.

Αλλά υπάρχει ένα πρόβλημα. Ο αντιγραφέας μπορεί να είναι διαφορετικός, αλλά τα γράμματα που χρησιμοποιεί είναι τα ίδια- τα ίδια με αυτά που χρησιμοποιεί το δικό μας RNA, απλά η RdRP τα συνδέει με τη σειρά που θέλει ακολουθώντας το δικό της καλούπι RNA. Τα δικά μας κύτταρα απ’την άλλη, όταν γράφουν RNA, συνδέουν τις βάσεις-«γράμματα» σύμφωνα με τη σειρά που τους δείχνει ένα καλούπι DNA (μια διαδικασία που ονομάζεται μεταγραφή). Έτσι, όταν βάζουμε στο στόχαστρο την RdRP, πρέπει να σιγουρέψουμε ότι μόνο εκείνη θα χρησιμοποιήσει το ελαττωματικό γράμμα που προσθέτουμε, και όχι η δική μας DNA-εξαρτώμενη RNA πολυμεράση. Ευτυχώς για εμάς, η δική μας πολυμεράση δεν ξεγελιέται το ίδιο εύκολα-έτσι το remdesivir δεν την επηρεάζει.

Αλλά πώς ακριβώς κάνει «σαμποτάζ» στην πολυμεράση του ιού; H Laurel Oldach έγραψε ένα εξαιρετικό άρθρο για την ASBMB πάνω στο remdesivir- είναι πολύ ενδιαφέρον- μπορείτε να κάνετε κλικ σε διάφορες περιοχές του μορίου για να δείτε πώς οι διαφορετικές «λετουργικές ομάδες» δίνουν στο μόριο διαφορετικές χημικές «υπερδυνάμεις»: http://bit.ly/2Wttg76

Σας ενθαρρύνω να ρίξετε μια ματιά στο άρθρο της για να μάθετε περισσότερα, αλλά ας δούμε λίγο τα βασικά σημεία: Τα γράμματα του RNA (ριβονουκλεοτίδια) έχουν 3 κύρια μέρη- ένα σάκχαρο ριβόζης συνδεδεμένο με μια φωσφορική ομάδα (στη θέση 5’) και 1 (από 4 πιθανές) αζωτούχες βάσεις στη θέση 1’ (μια από τις A,U,G, ή C). Στην 3’ θέση της ριβόζης υπάρχει ένα υδροξύλιο (OH). Τα νουκλεοτίδια συνδέονται σε κατεύθυνση 5’ προς 3’ χρησιμοποιώντας τις φωσφορικές ομάδες και τα υδροξύλιά τους.

Σε αντίθεση με κάποια ανάλογα νουκλεοτιδίων, που τερματίζουν υποχρεωτικά το σχηματισμό της αλυσίδας (προσθέτεις αυτά και τέλος), επειδή δεν έχουν την 3’ ομάδα υδροξυλίου που είναι απαραίτητη για να συνδεθεί το επόμενο γράμμα, το remdesivir *έχει* 3’ΟΗ, οπότε μπορούν να προστεθούν πολλά «ελαττωματικά» γράμματα πριν η αλυσίδα αναγκαστεί να τερματιστεί. Αυτό συμβαίνει πιθανώς γιατί οι μικρές διαφορές στο σχήμα του «ψεύτικου» γράμματος κάνουν το RNA να μην «κρατιέται καλά» από την πολυμεράση. Και το γεγονός ότι έχει 3’ΟΗ ίσως το βοηθάει να ξεγελάσει τον έλεγχο της αντιγραφής που κάνει ο ιός- έτσι δεν καταλαβαίνει ότι το RNA που έφτιαξε είναι ελαττωματικό, ώστε να προσπαθήσει να το διορθώσει.

Το remdesivir είναι ένα προφάρμακο, δηλαδή το σώμα μας χρειάζεται να το τροποποιήσει λίγο για να πάρει τη δραστική του μορφή. Οι αλλαγές που χρειάζεται να γίνουν στο remdesivir αφορούν την 5’ φωσφορική ομάδα- τα νουκλεοτίδια προστίθενται στην αλυσίδα του RNA έχοντας στη θέση 5’ μια τριφωσφορική ομάδα- δηλαδή με τρεις φωσφορικές ομάδες στη σειρά (δύο από τις οποίες θα «θυσιαστούν» και φεύγοντας θα δώσουν πίσω την ενέργεια που χρειάζεται για να «πληρωθεί» το κόστος της σύνδεσης, αφήνοντας πίσω μόνο μία). Όμως το remdesivir έχει στη θέση 5’ μία μόνο φωσφορική ομάδα- κι αυτή είναι «κρυμμένη» πίσω από μια ογκώδη προστατευτική ομάδα. Όταν το remdesivir μπαίνει μέσα στο σώμα, αυτή η προστατευτική ομάδα αφαιρείται, και δύο ακόμα φωσφορικές ομάδες προστίθενται από τα ένζυμα των κυττάρων μας- οπότε αυτό το στάδιο ενεργοποίησης είναι «παιχνιδάκι». Αλλά μπορεί το remdesivir να παίξει στα σοβαρά;

Αυτή τη στιγμή υπάρχουν τουλάχιστον 5 κλινικές μελέτες που δοκιμάζουν την αποτελεσματικότητα του remdesivir έναντι του Covid-19. Τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας των ΗΠΑ (National Institutes of Health, NIH) κάνουν μία, όπως και μια συνεργασία ομάδων συντονίζονται από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, αλλά και η κατασκευάστρια εταιρεία του φαρμάκου, Gilead. Ταυτόχρονα γίνονται πολλές διαπραγματεύσεις γύρω από την τιμή του φαρμάκου…

Ένας ακόμα αναστολέας της RdRP που βρίσκεται υπό δοκιμή είναι το favipiravir, ή Avigan. Σε αντίθεση με το remdesivir, που μοιάζει με το σάκχαρο και τη βάση ενός νουκλεοτιδίου RNA, το favipiravir «αντιγράφει» μόνο τη βάση- οπότε για να δουλέψει, τα κύτταρα πρέπει να του προσθέσουν τόσο τη ριβόζη όσο και τις φωσφορικές ομάδες. Αλλά μόλις γίνει αυτό, προστίθεται από την RdRP (και-ευτυχώς- όχι από τις δικές μας πολυμεράσες) και δημιουργεί πρόβλημα στο ιικό RNA. Το φάρμακο αυτό δεν έχει ακόμα πάρει έγκριση από τον FDA, αλλά έχει εγκριθεί για άλλη ένδειξη στην Ιαπωνία- για ως αντιγριπικό- οπότε υπάρχει ήδη αρκετή έρευνα πάνω στο μόριο αυτό (καθώς και έτοιμες διαδικασίες μαζικής παραγωγής).

Μια μικρή κλινική δοκιμή στην Κίνα έδωσε ελπιδοφόρα αποτελέσματα που αξίζουν περαιτέρω διερεύνηση, αλλά όχι πρόωρο ενθουσιασμό: http://bit.ly/3ddpyVg

Τέλος, υπάρχει ένα φάρμακο που σίγουρα θα έχετε ακούσει, ίσως και στις συνεντεύξεις τύπου κάποιου συγκεκριμένου αρχηγού κράτους (σημ.μετ. πρόκειται για τον Πρόεδρο Τραμπ)- και το οποίο, παρά τoυς ισχυρισμούς για το αντίθετο- ΔΕΝ είναι μια εγκεκριμένη από τον FDA θεραπεία για την Covid-19- η χλωροκίνη, ή η πιο σταθερή της μορφή, υδροξυχλωροκίνη. Είναι ένα ανθελονοσιακό φάρμακο, που χρησιμοποιείται εδώ και πάνω από μισό αιώνα.

Η ελονοσία είναι ένα παράσιτο, και όχι ιός- αλλά η χλωροκίνη έχει και κάποια δραστικότητα κατά ιών. Θεωρείται ότι εμποδίζει τη διείσδυση σε ή την έξοδο των ιών από τα κύτταρα καταστρέφοντας τον τρόπο μεταφοράς τους. Όταν ένας ιός μπαίνει στο κύτταρο, το καταφέρνει όταν το κύτταρο «ρουφάει» κατά κάποιο τρόπο μέρος της μεμβράνης του (αυτό στο οποίο είχε προσδεθεί ο ιός, χρησιμοποιώντας την πρωτεΐνη spike) προς τα μέσα, μια διαδικασία που ονομάζεται ενδοκυττάρωση. Έτσι όταν ο ιός μπαίνει στο κύτταρο, βρίσκεται ακόμα σε «καραντίνα» μέσα σε ένα μεμβρανικό «σάκο» που ονομάζεται ενδόσωμα. Η χλωροκίνη χαλάει το pH των ενδοσωμάτων, εμποδίζοντας την έξοδο του ιού από αυτά (και όχι μόνο).

Αποτελέσματα που δημοσιεύθηκαν πρόσφατα από μια ΠΟΛΥ μικρή μελέτη «ανοικτής ετικέτας» (που σημαίνει ότι οι γιατροί και οι ασθενείς γνώριζαν ποιοι ασθενείς έπαιρναν ποιά θεραπεία) έδειξε αρχικά πιθανώς ενθαρρυντικά στοιχεία από τον συνδυασμό  της χλωροκίνης με το αντιβιοτικό αζιθρομυκίνη (που πιθανώς βοηθά στην καταπολέμηση δευτερογενών βακτηριακών λοιμώξεων στις οποίες καθίστανται ευάλωτοι οι πνεύμονες ασθενών με Covid-19). ΑΛΛΑ η μελέτη αυτή ήταν σχεδιασμένη πολύ άσχημα, πολλοί ασθενείς αποχώρησαν και η επιτυχία κρίθηκε με βάση ένα πολύ χαλαρό κριτήριο. Μια πολύ καλή ανάλυση από τον Jason Pogue στο twitter πάνω σε αυτό μπορείτε να βρείτε εδώ: https://twitter.com/jpogue1/status/1241138975802359813?s=20

Αυτό δεν σημαίνει ότι δεν υπάρχει κανένα αποτέλεσμα, αλλά σ’αυτή τη φάση πρόκειται για ανεκδοτολογικά στοιχεία, είναι πολύ νωρίς  για να πούμε ότι αυτό- ή οποιοδήποτε από αυτά τα φάρμακα- είναι αποτελεσματικό. Επιπλέον τα φάρμακα σαν κι αυτό έχουν πολύ ΣΟΒΑΡΕΣ παρενέργειες, οπότε δεν είναι μια κατάσταση «τι έχουμε να χάσουμε». Σας ενθαρρύνω να ρίξετε μια ματιά σ’αυτό το άρθρο στο Science από τον Derek Lowe που εξηγεί τα αποτελέσματα των μέχρι τώρα (σημ.μετ: ώς την ημερομηνία δημοσίευσης του αρχικού κειμένου) κλινικών μελετών πάνω σε αυτά τα φάρμακα: http://bit.ly/3ddpyVg

Η ανάπτυξη νέων φαρμάκων είναι μια μακροχρόνια διαδικασία. Ο λόγος που τα φάρμακα αυτά μπόρεσαν να μπουν σε κλινικές μελέτες τόσο γρήγορα είναι ότι είχαν ήδη εγκριθεί ή τουλάχιστον βρίσκονταν κοντά στην έγκριση για άλλους σκοπούς. Έτσι είχε ήδη εξασφαλιστεί η «ασφάλεια» τους (τουλάχιστον η ασφάλεια για τη χρήση τους σε σχέση με το όφελος για κάποια συγκεκριμένη ασθένεια)- τα φάρμακα αυτά χρειάστηκε μόνο να «πάρουν το οκ» για να επαναχρησιμοποιηθούν- κάποιες φορές μέσω εξαιρέσεων για χρήση έκτακτης ανάγκης απουσία εγκεκριμένης θεραπείας- και κάποιες φορές μέσω επίσημων κλινικών μελετών. Αυτές οι επίσημες μελέτες είναι σημαντικές για να γνωρίζουμε εάν το φάρμακο έχει απρόβλεπτες παρενέργειες που σχετίζονται με τη συγκεκριμένη νέα χρήση, και οι οποίες δεν θα είχαν αναδειχθεί όταν έγιναν οι μελέτες για τις αρχικές χρήσεις των φαρμάκων. Επιπρόσθετα, οι μελέτες με ομάδες ελέγχου είναι απαραίτητες για να καταλάβουμε εάν ένα φάρμακο είναι όντως πιο αποτελεσματικό από την τρέχουσα αποδεκτή θεραπεία ή εάν οι ασθενείς των οποίων η κατάσταση βελτιώνεται όταν το παίρνουν θα γίνονταν καλά έτσι κι αλλιώς. 

Μια που μιλάμε για ασθενείς που γίνονται καλά- το να «γίνεσαι καλά» περιλαμβάνει μια προσαρμοστική ανοσολογική απόκριση στην οποία το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς μαθαίνει να αναγνωρίζει τμήματα του ιού ως ξένα (συνήθως μέρη των πρωτεϊνών Spike, σε αυτό το είδος ιών) αναπτύσσοντας μικρές πρωτεΐνες, τα αντισώματα, που προσδένονται ειδικά στις πρωτεΐνες Spike και προκαλούν την ειδική ανοσολογική απόκριση. Ακόμα και όταν η λοίμωξη «περάσει», ένας μικρός αριθμός αυτών των αντισωμάτων μένουν πίσω για να «φυλάνε σκοπιά».

Οι επιστήμονες ελπίζουν ότι μπορούν να απομονώσουν κάποια από αυτά τα αντισώματα από το αίμα ασθενών  που έχουν αναρρώσει από Covid-19, να τα παράξουν μαζικά και να τα χρησιμοποιήσουν για τη θεραπεία ή τον εμβολιασμό ασθενών κατά του Covid-19- τα αντισώματα θα έβαζαν το ανοσοποιητικό σύστημα σε επιφυλακή ή/και θα εμπόδιζαν την πρόσβαση του ιού στα κύτταρα.

Θεραπείες που βασίζονται σε αντισώματα έχουν υπάρξει αποτελεσματικές απέναντι σε άλλους ιούς, όπως ο Ebola- to remdesivir είχε μάλιστα κάπως «εγκαταλειφθεί» ως θεραπεία κατά του Ebola πριν πάρει έγκριση από τον FDA, επειδή οι επιστήμονες είδαν ότι οι θεραπείες που βασίζονταν σε αντισώματα ήταν πιο αποτελεσματικές. Αλλά αυτές οι θεραπείες είναι πολύ πιο χρονοβόρες και ακριβές από την παραγωγή μικρών δραστικών ουσιών όπως είναι το remdesivir. Μπορούμε να φτιάξουμε remdesivir συνδυάζοντας διαφορετικές χημικές ενώσεις κάτω από τις κατάλληλες συνθήκες (και όμως, η οργανική χημεία είναι χρήσιμη!!). Αλλά η «σύνθεση» ενός αντισώματος, σημαίνει παρασκευή- και καθαρισμό- μιας ολόκληρης πρωτεΐνης- και σε μεγάλη ποσότητα.

Και φυσικά, κάθε νέο φάρμακο θα πρέπει να περάσει μελέτες ασφάλειας και αποτελεσματικότητας, μια χρονοβόρα διαδικασία που δεν μπορεί να αποφευχθεί- είναι πολύ σημαντικό να γίνει σωστά.

Μια από τις ελπίδες είναι ότι, εάν μείνουμε σπίτι, όχι μόνο η διασπορά θα καθυστερήσει χρονικά προστατεύοντας το σύστημα υγείας, αλλά η καθυστέρηση αυτή στην κορύφωση της καμπύλης θα μας δώσει χρόνο για να βρούμε αποτελεσματικές θεραπείες.

περισσότερα πάνω στα θέματα που αναφέρθηκαν (&άλλα) #365DaysOfScience

Όλα (με ευρετήριο) 👉 http://bit.ly/2OllAB0


Ένα μεγάλο ευχαριστώ στην Nefeli Boni-Kazantzidou. Η Νεφέλη είναι διδακτορική φοιτήτρια στο Πανεπιστήμιο του Λίβερπουλ



Leave a Reply

Your email address will not be published.