Covid-19-η κούρσα για ένα εμβόλιο, και κάποιοι από τους βασικούς υποψήφιους παίκτες στο προσκήνιο. Όταν μιλάμε για ανοσία κατά του Covid-19, μικρές πρωτεΐνες που ονομάζονται αντισώματα είναι το κλειδί. Τα αντισώματα παράγονται συνήθως ως ανταπόκριση σε μια λοίμωξη- και προσδένονται ειδικά σε τμήματα του ιού, καλώντας σε βοήθεια για την καταπολέμησή του. Και μετά, κάποια από αυτά παραμένουν για να «φυλάνε σκοπιά» σε περίπτωση που ο ιός ξαναπροσπαθήσει να επεκατθεί. Ο σκοπός του εμβολίου είναι να βοηθήσει το ανοσοποιητικό μας να φτιάξει τέτοια αντισώματα «φύλακες» χωρίς να χρειαστεί να περάσουμε την ασθένεια. Ακούγεται απλό, αλλά είναι κάθε άλλο παρά παιχνιδάκι… Μαζί με κάποιους από τους «κλασικούς τρόπους» παρασκευής εμβολίων (πχ νεκρός ή εξασθενημένος κορονοϊός), δοκιμάζονται και καινούριες μέθοδοι, χρησιμοποιώντας μόνο τμήματα της γενετικής πληροφορίας του ιού (εμβόλια mRNA και DNA). Κάθε μέθοδος έχει τα υπέρ και τα κατά της, και ελπίζω ότι θα σας βοηθήσω να καταλάβετε τι συμβαίνει.

Σημείωση: ΔΕΝ είμαι ανοσολόγος, οπότε δεν θα μπω στις λεπτομέρειες της ανοσολογικής απόκρισης-αντί γι’αυτό θα επικεντρωθώ στα ίδια τα εμβόλια- αλλά είναι σημαντικό να έχουμε μια γενική ιδέα του τι προσπαθούν να καταφέρουν αυτά τα εμβόλια, και άρα μια γενική εικόνα του ανοσοποιητικού συστήματος.

Το ανοσοποιητικό σύστημα είναι ένα μεγάλο, συνδεδεμένο δίκτυο κυττάρων και οργάνων στο σώμα μας που είναι υπεύθυνο για την προστασία από τις λοιμώξεις. Όταν το σώμα έρχεται αντιμέτωπο με έναν ιό, το ανοσοποιητικό σύστημα έχει 2 βασικές στρατηγικές για την καταπολέμησή του. Πρώτα έρχεται μια μη ειδική επίθεση που χρησιμοποιεί τη φυσική ανοσολογική απόκριση του οργανισμού. Στην καλύτερη περίπτωση, αυτή αρκεί για να σταματήσει τον ιό. Αλλά, εάν δεν είναι αρκετή, τουλάχιστον κερδίζει χρόνο για την επίκτητη ανοσία να αναπτύξει μια στοχευμένη στρατηγική επίθεσης, ειδική για τον συγκεκριμένο ιό.

Ο τρόπος που οι μηχανισμοί επίκτητης ανοσίας του ανοσοποιητικού στοχεύουν εξειδικευμένα τον εχθρό είναι μέσω των αντισωμάτων- και χρειάζεται χρόνος για να φτιάξουν τα κατάλληλα αντισώματα. Τα αντισώματα (αλλιώς ανοσοσφαιρίνες=immunoglobulins ή Ιg’s) είναι μικρές πρωτεΐνες που αναγνωρίζουν ειδικά τον ιό και καλούν σε βοήθεια. Όταν ο ιός καταβροχθίζεται από έναν τύπο ανοσοποιητικών κυττάρων που ονομάζονται αντιγονο-παρουσιαστικά κύτταρα, τα κύτταρα αυτά κομματιάζουν τις πρωτεΐνες του ιού και εκθέτουν τμήματά τους στην επιφάνειά τους για να δράσουν ως «αντιγόνα».

Τα αντισώματα έχουν χαρακτηριστικές «μεταβλητές περιοχές» και κοινές «σταθερές περιοχές» που λειτουργούν ως «αντάπτορες». Όταν λέω ότι «αναγνωρίζουν», αυτό που συμβαίνει είναι ότι τα αντισώματα προσδένονται στο τμήμα του ιού, το αντιγόνο, επειδή τα πρωτεϊνικά «γράμματα» στην μεταβλητή περιοχή του αντισώματος προσφέρουν πιθανές θέσεις σχηματισμού χημικών δεσμών που το αντιγόνο βρίσκει ακαμάχητες (αντίθετα φορτία, συμπληρωματικές δομές, κλπ). Είναι πολύ σημαντικό το αντίσωμα να είναι ελκυστικό ΜΟΝΟ στο συγκεκριμένο ιό. Εάν, για παράδειγμα, το αντίσωμα προσδένεται στις δικές μας πρωτεΐνες, μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα το σώμα να επιτίθεται στον ίδιο του τον εαυτό (όπως συμβαίνει στις αυτοάνοσες ασθένειες).

Ευτυχώς υπάρχουν πολλές διαφορετικές μεταβλητές περιοχές για να διαλέξει ένα αντίσωμα. Μέσω μιας διαδικασίας που ονομάζεται σωματικός ανασυνδυασμός, ένας τύπος ανοσοκυττάρων που ονομάζονται πρώιμα Β λεμφοκύτταρα μπορεί να συναρμολογήσει μια τυχαία μεταβλητή περιοχή (με τον περιορισμό ότι, μόλις επιλέξει έναν συνδυασμό, μπορεί να φτιάξει αντισώματα που έχουν ΜΟΝΟ αυτή τη μεταβλητή περιοχή-δεν μπορεί να την αλλάξει).

Η μεταβλητή περιοχή μπορεί να συνδεθεί σε διαφορετικούς «αντάπτορες» για να μας δώσει διαφορετικές κατηγορίες αντισωμάτων- όπως τα αντισώματα IgM, που φτιάχνονται στα αρχικά στάδια της απόκρισης, και τα αντισώματα IgG, που δημιουργούνται σε μεταγενέστερα στάδια αλλά παραμένουν και μετά τη λοίμωξη (αλλά δεν ξέρουμε για ποσο). Τα αντισώματα χρησιμοποιούνται για να καθοδηγήσουν το ανοσοποιητικό σύστημα στην περιοχή που προσβάλλεται, να φωνάξουν για ενισχύσεις, κτλπ.

Μόλις η απειλή εξουδετερωθεί (και όλος ο ιός σκοτωθεί) κάποια από τα αντισώματα μένουν πίσω για να «φυλάνε σκοπιά». Έτσι, αν πάρουμε αίμα από κάποιοιν που έχει αναρρώσει από Covid-19 (συνήθως το υγρό τμήμα, χωρίς τα κύτταρα, που ονομάζεται πλάσμα) και το δώσουμε σε κάποιον που δεν έχει τον ιό, τότε μπορεί το άτομο αυτό να προστατεύεται προσωρινά από μόλυνση με τον κορονοϊό (SARS-Cov-2). Ή, αν δώσουμε το πλάσμα σε κάποιον που έχει ενεργή λοίμωξη, μπορεί να βοηθήσει στην καταπολέμησή της. Αυτό ονομάζεται θεραπεία με πλάσμα αναρρώσεως. Μια παρόμοια θεραπεία είναι οι υπεράνοσες σφαιρίνες, όπου συγκεντρώνονται τα αντισώματα από το πλάσμα αρκετών ασθενών που έχουν αναρρώσει. Στη συνέχεια ελέγχεται η ισχύς των αντισωμάτων και δίνονται κατάλληλες δόσεις από το συγκεντρωμένο υλικό. Με αυτό τον τρόπο, μειώνονται οι διαφορές από δόση σε δόση. Περισσότερα εδώ (στα αγγλικά): https://bit.ly/covid19potentialtreatments

Αυτές οι μέθοδοι παρέχουν μόνο «παθητική ανοσία» γιατί προστατεύουν μόνο το άτομο που δέχεται τη θεραπεία. Δεν εκπαιδεύουν το σώμα του ασθενούς για να φτιάξει μόνο του τα αντισώματα. Η εκπαίδευση αυτή είναι απαραίτητη για να υπάρξει «ενεργητική ανοσία»- κι αυτό ακριβώς προσπαθούν να κάνουν τα εμβόλια.

Είναι σαν την παραβολή που λέει «μάθε σε κάποιον να ψαρεύει και θα ζήσει μια ζωή», σε εκδοχή ανοσοποιητικού συστήματος: Δώσε σε κάποιον αντισώματα (όπως απ’το πλάσμα αναρρώσεως) και θα έχει παθητική ανοσία (θα προστατεύεται μόνο μέχρι αυτά να καταστραφούν). Μάθε σε κάποιον να φτιάχνει αντισώματα και θα έχει ενεργητική ανοσία (θα προστατεύεται για όσο αυτά συνεχίζουν να φτιάχνονται). Υπάρχουν 2 βασικοί τρόποι να «μάθουμε σε κάποιον» να φτιάχνει αντισώματα- μπορεί να μάθει με τον δύσκολο τρόπο (λοίμωξη) ή με τον εύκολο τρόπο (εμβόλιο).

Αλλά, ενώ είναι ο εύκολος τρόπος απ’την οπτική του ενδιαφερόμενου, το να φτιάξουμε ένα εμβόλιο δεν είναι καθόλου εύκολο. Και δεν υπάρχει «ένας τρόπος» να το κάνουμε- υπάρχουν πολλές διαφορετικές μέθοδοι. Κάποιες από τις βασικές είναι:

  • αδρανοποιημένος (νεκρός) ιός
  • εξασθενημένος ιός
  • ιικές πρωτεΐνες (εμβόλια υπομονάδας)
  • ιόμορφα σωματίδια (virus-like particles, VLPs)
  • ανασυνδυασμένοι ιικοί φορείς
  • DNA
  • mRNA

Φαίνονται περίπλοκα, αλλά όλα στοχεύουν στο ίδιο πράγμα: να φέρουν το σώμα σε επαφή με κάποιο τμήμα ή τμήματα του ιού σε αβλαβή μορφή. Και μπορούμε να τα χωρίσουμε σε δύο βασικές ομάδες. Η ομάδα «κοίτα τι σου έφτιαξα» εισάγει στο σώμα προκατασκευασμένα τμήματα του ιού, ενώ η ομάδα «φτιάξτο μόνος σου» εισάγει τις γενετικές πληροφορίες για την δημιουργία τμημάτων του ιού και εξαρτάται από τα κύτταρα του σώματος για να φτιάξει αυτά τα τμήματα. Σημείωση: αυτό είναι τελείως ξεχωριστό από την ενεργητική-παθητική ανοσία. Όλοι αυτοί είναι τρόποι ανάπτυξης ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΗΣ ανοσίας- σε κάθε περίπτωση, το σώμα θα πρέπει να φτιάξει μόνο του τα αντισώματα που χρειάζεται. Η διαφορά ανάμεσα σε αυτές τις δύο ομάδες είναι κατά πόσο το σώμα χρειάζεται να φτιάξει *και* τα τμήματα του ιού.

Μιλάω για «τμήματα του ιού» αλλά το βασικό τμήμα στο οποίο επικεντρώνονται τα περισσότερα από αυτά τα εμβόλια είναι η «αγκαθωτή» πρωτεΐνη Spike (πρωτεΐνη S), αυτή που προεξέχει από την ιική μεμβράνη και προσκολλάται στα ανθρώπινα κύτταρα.

Τα αντισώματα μπορούν να εξειδικευθούν ώστε να προσδένονται σε «οτιδήποτε» (ακόμα και πράγματα που δεν είναι πραγματική επιβλαβή, όπως μια πρωτεΐνη φυστικιού). Οπότε μπορούν να παραχθούν αντισώματα που στοχεύουν οποιαδήποτε από τις πρωτεΐνες του ιού, αλλά η S είναι η περισσότερο υποσχόμενη για δυο λόγους- είναι η πιο εύκολα «ορατή» σε άλλα κύτταρα και είναι «το κλειδί» για την είσοδο του ιού στο κύτταρο. Τα αντισώματα μπορούν να προσδεθούν ειδικά «οπουδήποτε» σε μια πρωτεΐνη (αλλά μόνο στο ένα συγκεκριμένο σημείο). Τα πραγματικά πολύτιμα αντισώματα, τα λεγόμενα «αντισώματα εξουδετέρωσης» είναι φυσιολογικά αντισώματα, δεν υπάρχει κάτι ξεχωριστό πάνω τους- απλά τυχαίνει να προσδένονται στο τμήμα του ιού που προσκολλάται στο κύτταρο, κρύβοντας το και εμποδίζοντας την εισβολή του ιού στα κύτταρά μας.

Οι ειδικοί μπορούν να ελέγξουν για αυτά τα αντισώματα , χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία εξουδετέρωσης της κυτταροπαθογόνου δράσης σε μικροπλάκα (τεστ PRNT), στην οποία τοποθετούν ιό & αντισώματα πάνω σε μια στρώση μη-μολυσμένων κυττάρων σε τρυβλίο και βλέπουν εάν ο ιός μολύνει τα κύτταρα. Αν τα αντισώματα είναι αντισώματα εξουδετέρωσης, ο ιός δεν μπορεί να μπει στα κύτταρα, και τα κύτταρα επιβιώνουν. Αλλά αν τα αντισώματα δεν είναι αντισώματα εξουδετέρωσης, ο ιός θα μολύνει τα κύτταρα, και, αφού τα κύτταρα αυτά μεγαλώνουν σε τρυβλίο (χωρίς την προστασία ανοσοποιητικού συστήματος), τα κύτταρα πεθαίνουν- και μολύνουν και γειτονικά κύτταρα, οπότε πεθαίνουν ολόκληρες περιοχές κυττάρων, αφήνοντας πίσω τους ζώνες νεκρών κυττάρων, που ονομάζονται πλάκες. Όσο «καλύτερα» τα αντισώματα εξουδετέρωσης (είτε πιο ισχυρά αντισώματα είτε σε μεγαλύτερη συγκέντρωση) τόσο λιγότερες πλάκες θα δούμε.

Το τεστ PRNT είναι ένας από τους αρχικούς τρόπους που οι ειδικοί μπορούν να χρησιμοποιήσουν για να ελέγξουν εάν ένα εμβόλιο είναι υποσχόμενο- εμοβλιάζοντας ένα ζώο εργαστηρίου και ελέγχοντας το αίμα του για να δουν εάν έχουν δημιουργηθεί αντισώματα εξουδετέρωσης. Αυτό δεν είναι απόδειξη ότι το εμβόλιο είναι ασφαλές & αποτελεσματικό, αλλά είναι ένα σημαντικό πρώτο βήμα πριν γίνουν περαιτέρω έλεγχοι. Αλλά βιάζομαι. Τώρα που ξέρουμε *τι* προσπαθούν να καταφέρουν αυτά τα εμβόλια- να εισάγουν την πρωτεΐνη S (ή άλλα ιικά τμήματα) στο σώμα και να το οδηγήσουν να παράξει αντισώματα εξουδετέρωσης- ας δούμε *πώς* προσπαθούν να το καταφέρουν.

Πριν μπω στις λεπτομέρειες, μια ΠΟΛΥ ΚΑΛΗ πηγή είναι αυτός ο οδηγός με γραφικά: https://go.nature.com/2Ssv9hs, τον οποίο χρησιμοποίησα πολύ για να με βοηθήσει να καταλάβω τι γίνεται και να φτιάξω τη δική μου εκδοχή. Σημείωση: ό,τι γράφω είναι ότι ισχύει (απ’όσο γνωρίζω) μέχρι τις 03/05/20, και υπάρχουν πολύ περισσότεροι «παίκτες», αλλά αναφέρω μόνο 1 ή 2 ανά κατηγορία.

Η ΟΜΑΔΑ «ΚΟΙΤΑ ΤΙ ΣΟΥ ΕΦΤΙΑΞΑ»

αδρανοποιημένος ιός: αυτό είναι βασικό ακριβώς αυτό λέει- οι επιστήμονες παίρνουν τον ιό και τον θερμαίνουν πολύ ή προσθέτουν χημικά όπως η φορμαλδεΰδη ή η βήτα-προπιολακτόνη για να τον «σκοτώσουν», καταστρέφοντας μοιραία το RNA & τις πρωτεΐνες του (αλλά όχι τόσο πολύ ώστε οι πρωτεΐνες να γίνουν «αγνώριστες» γιατί χρειάζεται να μοιάζουν αρκετά «πραγματικές» για να προκαλέσουν την ανοσολογική απόκριση!)

ΥΠΕΡ:

  • αυτού του είδους τα εμβόλια μπορούν να προκαλέσουν μια ισχυρή ανοσολογική απόκριση επειδή (παρ’όλο που είναι νεκροί ιοί) μοιάζουν ξεκάθαρα με ξένο εισβολέα στα μάτια του ανοσοποιητικού.
  • η τεχνολογία αυτή έχει χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια και αποτελεσματικότητα για έναν μεγάλο αριθμό άλλων ιών. Για παράδειγμα, τα εμβόλια κατά της ηπατίτιδας Α & κάποια αντιγριπικά εμβόλια χρησιμοποιοιούν αδρανοποιημένους ιούς.

ΚΑΤΑ:

  • είναι κάποιες φορές δύσκολο να βρεθεί η σωστή ισορροπία νεκρού-αλλά όχι παραμορφωμένου, οπότε χρειάζεται πολλή δοκιμή και σφάλμα, να δοκιμαστούν διαφορετικές συγκεντρώσεις χημικών ουσιών, κτλπ.
  • χρειάζεται να υπάρχει αρχικά πολύς ζωντανός ιός, επειδή, αφού ο νεκρός ιός δεν θα μπορεί να αντιγράψει τον εαυτό του αφού εισαχθεί στο σώμα, πρέπει να εισαχθεί πολύς.

ΠΑΙΚΤΕΣ:

Η Sinovac Biotech στο Πεκίνο βρίσκεται στη φάση ανθρώπινων δοκιμών για αυτό τον τύπο εμβολίου, όπως και τα Ινστιτούτα Βιολογικών Προϊόντων στο Πεκίνο και στη Wuhan.

ζων εξασθενημένος ιός: αυτή είναι μια εκδοχή του ιού που είναι ακόμα «ζωντανός» και άρα μπορεί να μολύνει κύτταρα, να αντιγράψει τον εαυτό του, κτλπ, αλλά δεν μπορεί να προκαλέσει ασθένεια. Οι επιστήμονες συνήθως φτιάχνουν τέτοια εμβόλια βάζοντας τον ιό να αναπαραχθεί σε κύτταρα σε τρυβλίο ξανά και ξανά και ξανά. Ο ιός πρέπει να συνεχίσει να αναπαράγει τον εαυτό του, οπότε αναπόφευκτα μεταλλάσσεται. Οι επιστήμονες επιλέγουν και χρησιμοποιούν τα εξασθενημένα στελέχη που δημιουργούνται από τη διαδικασία αυτή.

ΥΠΕΡ:

  • αυτού του είδους τα εμβόλια συνήθως παρέχουν ισχυρή, διαρκή ανοσία
  • έχουν αποδειχθεί ασφαλή και αποτελεσματικά κατά της ευλογιάς, της ανεμοβλογιάς, του ροταϊού, και στο εμβόλιο MMR (Ιλαράς, Ερυθράς, Παρωτίτιδας)

ΚΑΤΑ:

  • αφού ο ιός είναι «ζωντανός», αυτός ο τύπος εμβολίου έχει «μεγαλύτερο ρίσκο»

ΠΑΙΚΤΕΣ:

Η Codagenix στο Farmingdale, ΝΥ, σε συνεργασία με το Serum Institute of India- παρασκευαστή εμβολίων στο Pune της Ινδίας.

ιικές πρωτεΐνες (εμβόλια υπομονάδας): αυτός είναι ο τύπος στον οποίο οι επιστήμονες εισάγουν προκατασκευασμένες ιικές πρωτεΐνες (ή τμήματα πρωτεϊνών) που έχουν παρασκευαστεί στο εργαστήριο μέσω ανασυνδυασμού και έκφρασης από καλλιέργειες ειδικών κυττάρων (συνήθως ειδικά κύτταρα εντόμων). Οι βασικοί υποψήφιοι είναι η πρωτεΐνη S ή ακόμα και το τμήμα της πρωτεΐνης S που προσδένεται στον υποδοχέα ACE2 του κυττάρου- η υπομονάδα πρόσδεσης υποδοχέα (Receptor Binding Domain, RBD).

ΥΠΕΡ:

  • παρόμοια εμβόλια κατά του SARS (του αρχικού) ήταν αποτελεσματικά σε δοκιμές σε πρωτεύοντα-αλλά δεν έχουν δοκιμαστεί σε ανθρώπους.
  • εμβόλια που βασίζονται σε ιικές πρωτεΐνες έχουν δοκιμαστεί, εγκριθεί και χρησιμοποιούνται για άλλους ιούς όπως o έρπης ζωστήρ & ο ιός της ηπατίτιδας Β.

ΚΑΤΑ:

  • η έκφραση ανασυνδυασμένων πρωτεϊνών πολλές φορές απαιτεί πολλή προσπάθεια και υλικά (μιλώντας ως βιοχημικός που δουλεύει με πρωτεΐνες…)- ο «ανασυνδυασμός» είναι αρκετά εύκολος-κόβεις το γονίδιο για την πρωτεΐνη και το «ανασυνδυάζεις» με ένα τμήμα DNA που έχει σχεδιαστεί για την παραγωγή της πρωτεΐνης στα κύτταρα έκφρασης. Στη συνέχεια το εισάγεις στα κύτταρα αυτά και τα αφήνεις να φτιάξουν την πρωτεΐνη, την οποία στη συνέχεια απομονώνεις και καθαρίζεις. Ανάλογα με την πρωτεΐνη, η απόδοση παραγωγής της μπορεί να είναι πολύ χαμηλή-και η φροντίδα των κυττάρων έκφρασης είναι χρονοβόρα. Επίσης, ανάλογα με τον τύπο των κυττάρων που χρησιμοποιούνται, οι πρωτεΐνες που παρασκευάζονται μπορεί να έχουν διαφορετικές τροποποιήσεις ή/και να μην «διπλώνονται» σωστά.
  • αφού εισάγουμε μόνο ένα μικρό τμήμα του ιού, μπορεί να χρειαστεί να δώσουμε στο ανοσοποιητικο ένα «σήμα» ότι αυτή η μικρή πρωτεΐνη που εισάγουμε είναι πραγματική απειλή- αυτά τα εμβόλια πρωτεϊνών μπορεί να χρειάζονται ανοσοενισχυτικές ουσίες (μοριακά «συμπληρώματα» που ενισχύουν την ανοσολογική απόκριση) και πολλαπλές δόσεις.

ΠΑΙΚΤΕΣ:

Η GSK & η Sanofi συνεργάζονται, καθεμία με αυτό που κάνει καλύτερα: η Sanofi φτιάνει την πρωτεΐνη S και η GSK φτιάχνει τις ανοσοενισχυτικές ουσίες (τις χημικές ενώσεις που εισάγονται μαζί με τις πρωτεΐνες του ιού για να τις κάνουν πιο «ανοσογόνες»- δηλαδή βοηθούν το ανοσοποιητικό σύστημα να τις αναγνωρίσει ως ξένες & να αρχίσει να φτιάχνει αντισώματα εναντίον τους).

ιόμορφα σωματίδια (virus-like particles, VLPs): αυτά είναι βασικά «άδεια» ιικά σωματίδια. Ένα σωματίδιο κορονοϊού αποτελείται από μια αλυσίδα μονόκλωνου RNA  που περιέχει το γενετικό αποτύπωμα του ιού (το ιικό γονιδίωμα)  καλυμμένη από τις πρωτεΐνες του πυρηνικού καψιδίου και περιβάλλεται από ένα ελαιώδες (λιπιδικό) περίβλημα με ενσωματωμένες πρωτεΐνες (τις «αγκαθωτές πρωτεΐνες S και άλλες μεμβρανικές πρωτεΐνες). Τα VLPs είναι το μεμβρανικό περίβλημα με τις ενσωματωμένες πρωτεΐνες χωρίς την γενετική πληροφορία του ιού από μέσα. Χωρίς αυτή τη γενετική πληροφορία, δεν υπάρχει ιός-αλλά μοιάζει σαν να υπάρχει.

ΥΠΕΡ:

  • Το Gardasil- το εμβόλιο κατά του HPV  (ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων) δουλεύει με αυτό τον τρόπο.

ΚΑΤΑ:

  • είναι δύσκολο να κατασκευαστεί- οι επιστήμονες πρέπει να βρουν τη σωστή ισορροπία ιικών τμημάτων

ΠΑΙΚΤΕΣ:

Medicago: https://bit.ly/35oJTn4

Η ΟΜΑΔΑ «ΦΤΙΑΞ’ΤΟ ΜΟΝΟΣ ΣΟΥ»

Οι οδηγίες για την κατασκευή των πρωτεϊνών του ιού είναι γραμμένες στο RNA του ιού. Και, αφού ο γενετικός κώδικας είναι καθολικός, τα κύτταρά μας μπορούν να διαβάσουν αυτές τις οδηγίες και να φτιάξουν ιικές πρωτεΐνες. Οι ιοί το «ξέρουν» αυτό, οπότε μπορούν να εκμεταλλεύονται τα κύτταρά μας και να τα χρησιμοποιούν για να φτιάχνουν τις ιικές πρωτεΐνες. Αλλά, μήπως μπορούμε να τους νικήσουμε χρησιμοποιώντας τη δική τους στρατηγική; Αν μπορούσαμε να εισάγουμε τις «συνταγές» παρασκευής ιικών πρωτεϊνών (γονίδια) στο σώμα μας, τα κύτταρα του σώματος θα μπορούσαν να φτιάξουν αυτές τις πρωτεΐνες- αλλά, αφού τους δίνουμε μόνο τμήματα του «βιβλίου μαγειρικής» του ιού, δεν θα δημιουργηθεί ενεργός ιός.

Φανταστείτε το λίγο σαν να φτιάχνουμε ένα μόνο ανταλλακτικό αυτοκινήτου. Αρκετό για να το αναγνωρίσει κανείς ως τμήμα αυτοκινήτου, αλλά όχι για να το οδηγήσουμε. Με αυτό τον τρόπο, τα κύτταρά μας κάνουν όλη τη δύσκολη δουλειά, η παραγωγή μπορεί να είναι πιο εύκολη, και, σε αντίθεση με τις πρωτεΐνες που φτιάχνονται με ανασυνδυασμό, οι πρωτεΐνες που φτιάχνουν τα κύτταρά μας είναι «τέλειες»- ακριβώς όπως οι αυτές που φτιάχνει ο ιός!

Το πρόβλημα είναι ότι το RNA είναι εξαιρετικά ασταθές. Οπότε χρειαζόμαστε έναν τρόπο να εισάγουμε τις οδηγίες στα κύτταρα με ασφάλεια. Μια μέθοδος είναι να το περάσουμε κάτω από το ραντάρ χρησιμοποιώντας έναν διαφορετικό (αβλαβή) ιό. Αυτή είναι η στρατηγική που ακολουθείται με τους ιικούς μεταφορείς- χρησιμοποιούν έναν δεύτερο, εξασθενημένο ιό ως όχημα (φορέα) για να εισάγουν μια «συνταγή» πρωτεΐνης κορονοϊού στο κύτταρο.

ανασυνδυασμένοι ιικοί φορείς: Ένα από τα γονίδια του κορονοϊού απομονώνεται από το ιικό γονιδίωμα και εισάγεται στο γονιδίωμα ενός διαφορετικού ιού που έχει εξασθενηθεί ώστε να μην προκαλεί ασθένεια-για παράδειγμα ιό ιλαράς ή αδενοϊό (ένας τύπος ιού υπεύθυνος για κάποια είδη κρυολογήματος).

Θα αλλάξω λίγο τη σειρά και θα ξεκινήσω με τους παίκτες…

ΠΑΙΚΤΕΣ:

Το Jenner Institute του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης έχει ένα προβάδισμα εδώ γιατί είχαν ήδη αναπτύξει ένα παρόμοιο εμβόλιο για τον συγγενή ιό του MERS (Middle Eastern Respiratory Syndrome, Αναπνευστικό Σύνδρομο Μέσης Ανατολής). Το μόνο που είχαν να κάνουν ήταν να αλλάξουν το γονίδιο του MERS με το γονίδιο του SARS-Cov-2 για να φτιάξουν τον ChAdOx1 nCoV-19, που παίρνει το όνομά του επειδή χρησιμοποιεί αδενοϊό χιμπαντζή (CHimpanzee Adenovirus) για να εκφράσει την πρωτεΐνη S του νέου κορονοϊού (Novel COronaVirus) (που ανακαλύφθηκε το 2019). Ο ιός αυτός δεν αντιγράφεται- μια από τις πρωτεΐνες που χρειάζεται για να αντιγραφεί έχει διαγραφεί γενετικά ώστε ο ιός να μην μπορεί να φτιάξει αντίγραφα του εαυτού του αφού μπει στο σώμα (για να φτιάξουν το εμβόλιο μολύνουν κύτταρα που έχουν ένα αντίγραφο του γονιδίου που λείπει, και τα κύτταρα αυτά είναι το εργοστάσιο παραγωγής του ιού-φορέα). Μια που λέμε για εργοστάσια, αρκετές εταιρείες συμμετέχουν για να βοηθήσουν στην παραγωγή, συμπεριλαμβανομένου του Serum Institute της Ινδίας και της AstraZeneca: https://bit.ly/3d9RkRO

 Το εμβόλιο αυτό θεωρείται από τους πρωτοπόρους της κούρσας. Έχει δείξει χρησιμότητα σε δοκιμές σε μακάκους & μια κλινική δοκιμή μεγάλης κλίμακας βρίσκεται σε εξέλιξη στο Ηνωμένο Βασίλειο: https://nyti.ms/2Wi8VQG 

Αλλά δεν είναι μόνο του στην κατηγορία εμβολίων ανασυνδυασμένων ιικών φορέων. Ο Ad5-nCoV από την CanSino επίσης χρησιμοποιεί ως φορέα αδενοϊό (ανθρώπινο), και εκφράζει και αυτό την πρωτεΐνη S. Όπως η ομάδα της Οξφόρδης, είχαν και αυτοί προβάδισμα επειδή είχαν ήδη έναν αδενοϊό-φορέα σε κλινικές δοκιμής Φάσης ΙΙ, αλλά κατά του Ebola (Ad5-EBOV): https://bit.ly/3d9RkRO

Η Johnson & Johnson (με βάση τις Ηνωμένες Πολιτείες) επίσης ακολουθεί αυτή την προσέγγιση.

Οι μη-αντιγραφόμενοι ιικοί φορείς μπορεί να είναι «πιο ασφαλείς» αλλά χρειάζεται επίσης να εισάγουμε μεγαλύτερη ποσότητα στον οργανισμό, απ’όση θα χρειαζόταν αν ο δέκτης του εμβολίου μπορούσε να φτιάξει περισσότερα αντίγραφα. Οπότε άλλες εταιρείες χρησιμοποιούν αντιγραφόμενους ιικούς φορείς, όπως εξασθενημένο ιό της ιλαράς. Αυτός είναι ο τρόπος λειτουργίας του πρόσφατα-εγκεκριμένου εμβολίου κατά του Ebola, και το Γαλλικό Ινστιτούτο Παστέρ ακολουθεί αυτή τη μέθοδο: https://bit.ly/2WpzHGP  

ΥΠΕΡ & ΚΑΤΑ:

Αυτές οι τεχνικές ακούγονται εκπληκτικές γιατί μπορείς να αλλάξεις το γονίδιο που εισάγεται στο φορέα με γονίδια για οποιοδήποτε ιό θες, έτσι; Το πρόβλημα είναι ότι το σώμα μπορεί να αναπτύξει ανοσία και κατά του φορέα μαζί με (ελπίζουμε όχι αντί για) τον ιό. Οπότε αν δώσουμε στο εμβολιασμένο άτομο ένα δεύτερο εμβόλιο με τον ίδιο φορέα, μπορεί να υπάρξει υπερβολική αντίδραση και ο ιός-φορέας να καταστραφεί χωρίς να βοηθήσει στην ανάπτυξη ανοσιας.

Εμβόλια DNA: αντί να εξαρτώνται από έναν ιικό φορέα, αυτά εισάγουν «γυμνό» DNA (χρησιμοποιούν DNA αντί για RNA γιατί είναι πιο σταθερό), συχνά στη μορφή ενός κυκλικού τμήματος DNA που ονομάζεται πλασμίδιο. Για να πείσουν το DNA να μπει στα κύτταρα, χρησιμοποιούν μια τεχνική που ονομάζεται ηλεκτροδιάτρηση: εισάγουν DNA και στη συνέχεια εφαρμόζουν ηλεκτρική εκκένωση για να ανοίξουν προσωρινούς «πόρους» στις κυτταρικές μεμβράνες που θα επιτρέψουν στο DNA να «γλιστρήσει» μέσα στα κύτταρα. Έχω ακούσει για την ηλεκτροδιάτρηση να χρησιμοποιείται μόνο σε κύτταρα σε δοκιμαστικό σωλήνα στο εργαστήριο, αλλά απ’ότι φαίνεται χρησιμοποιείται και σε ζώα χρησιμοποιώντας ηλεκτρόδια.

ΥΠΕΡ:

  • τα κύτταρα μπορούν να φτιάξουν πολλά αντίγραφα mRNA από ένα μόνο αντίγραφο DNA, και κάθε αντίγραφο mRNA μπορεί να χρησιμοποιηθεί ξανά και ξανά από τα ριβοσώματα για να φτιάξει πρωτεΐνες, οπότε τα κύτταρα μπορούν να φτιάξουν μεγάλες ποσότητες ιικών πρωτεϊνών

ΚΑΤΑ:

  • Εμβόλια DNA δεν έχουν ποτέ χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε ανθρώπους μέχρι τώρα

ΠΑΙΚΤΕΣ:

H Inovio Pharmaceuticals κάνει μια κλινική δοκιμή τέτοιου τύπου εμβολίου, για την έκφραση της πρωτεΐνης S

H «τελική κατηγορία», τα εμβόλια mRNA, είναι η «απλούστερη» (κάτι που της έδωσε ένα μεγάλο προβάδισμα στην κούρσα για την ανάπτυξη εμβολίου). Όπως τα εμβόλια DNA, αυτή η τεχνική δεν έχει ποτέ εφαρμοστεί με επιτυχία, αλλά αυτό δεν την έχει σταματήσει από το να προσελκύσει μεγάλη προσοχή (και χρηματοδότηση):

Εμβόλια mRNA: Όταν το εμβόλιο DNA μπαίνει μέσα  σ’ένα κύτταρο, και πριν φτιαχτεί μια ιική πρωτεΐνη από αυτό, το κύτταρο πρέπει να φτιάξει ένα αντίγραφο RNA. Αυτό το αντίγραφο ονομάζεται αγγελιαφόρο RNA (messenger RNA, mRNA), και «διαβάζεται» από τα σύμπλοκα παραγωγής πρωτεϊνών, που ονομάζονται ριβοσώματα. Αυτό συμβαίνει και όταν το σώμα θέλει να φτιάξει τις δικές του πρωτεΐνες- ένα αντίγραφο mRNA του DNA γονιδιώματος φτιάχνεται με τη διαδικασία της μεταγραφής, και  από αυτό κατασκευάζεται η πρωτεΐνη, με τη διαδικασία της μετάφρασης. Τα εμβόλια mRNA παρέχουν ένα αντίγραφο RNA των οδηγιών κατασκευής της ιικής πρωτεΐνης (σωστά «φορμαρισμένο» με ένα 5’ κάλυμμα και μια 3’ «ουρά» πολυ-Αδενίνης, για τους φανατικούς σαν κι εμένα εκεί έξω…). Αντί για ηλεκτροδιάτρηση, αυτά τα εμβόλια συχνά περιβάλλονται από ελαιώδεις μεμβράνες ως Λιπιδικά Νανοσωματίδια (LNPs), τα οποία μπορούν να μπούν στο κύτταρο μέσω της ίδιας του της λιπιδικής μεμβράνης.

Ένας βασικός παίκτης εδώ είναι η Moderna, που συνεργάζεται με το Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργιών και Λοιμωδών Νοσημάτων (NIAID) των ΗΠΑ για την ανάπτυξη και δοκιμή του mRNA-1273. Το mRNA αυτό παρέχει οδηγίες για ολόκληρη την πρωτεΐνη S, με μια μετάλλαξη που σταθεροποιεί την πρωτεΐνη στην διαμόρφωση προ-ενσωμάτωσης- την «πόζα» που παίρνει η πρωτεΐνη πριν μολύνει ένα κύτταρο. Η Moderna μπαίνει σε κλινική δοκιμή Φάσης ΙΙ το Μάιο με 600 ασθενείς, & υπέγραψε μια διεθνή συμφωνία ανάπυξης με την ελβετική φαρμακευτική εταιρεία Lonza: https://bit.ly/3d9RkRO

O περισσότερος κόσμος δεν είχε ακούσει για τη Moderna μέχρι πρόσφατα, αλλά εγώ, ως ερευνήτρια RNA, την ήξερα- έχω δει μέχρι και εργαζόμενους της να παρουσιάζουν ερευνητικές σε συνέδρια. Δεν το λέω για περηφανευτώ ή κάτι τέτοιο, απλά σημειώνω ότι η Moderna έχει θέση στο χώρο από το 2010 και είναι γνωστοί για τη δουλειά τους πάνω στη χρήση mRNA για θεραπευτικούς σκοπούς (συζητάμε για εμβόλια τώρα, αλλά το mRNA μπορεί επίσης-πιθανά- να χρησιμοποιηθεί για να αντικαταστήσει ή να συμπληρώσει θεραπευτικές πρωτεΐνες). Δεν έχουν αναπτύξει κανένα προϊόν που έφτασε να βγει στην αγορά ή σε κλινικές δοκιμές Φάσης ΙΙΙ. Αλλά η κυβέρνηση των ΗΠΑ έχει δείξει μεγάλο ενθουσιασμό για το εμβόλιο της Moderna, και στις 16 Απριλίου η ομοσπονδιακή υπηρεσία Έρευνας και Ανάπτυξης Προηγμένης Βιοϊατρικής Έρευνας (BARDA) τους παρείχε μια μεγάλη επένδυση για να βοηθήσει στην επιτάχυνση ανάπτυξης και παραγωγής του πιθανού εμβολίου: https://cnn.it/2KYDbKQ

Μια άλλη εταιρεία, η BioNTech έχει συμφωνίες με τη Fudan και την Pfizer για εμβόλια mRNA. Δοκιμάζουν διαφορετικά εμβόλια- κάποια από αυτά έχουν τροποποιημένα «γράμματα» RNA που θεωρείται ότι βοηθούν στην παρασκευή τους και ένα ακόμα είναι ένα «αυτο-ενισχυόμενο» mRNA που περιέχει το γονίδιο για την πρωτεΐνη «ρεπλικάση» που φτιάχνει περισσότερα αντίγραφα του mRNA αφού αυτό μπει στο κύτταρο: https://bit.ly/3d9RkRO

Ένα πλεονέκτημα των εμβολίων DNA & RNA (συλλογικά γνωστά ως εμβόλια νουκλεϊκών οξέων) είναι ότι είναι πολύ πιο εύκολα να παραχθούν. Αλλά ένα ΤΕΡΑΣΤΙΟ μειονέκτημα είναι ότι δεν έχουν μέχρι τώρα αποδειχθεί αποτελεσματικά σε ανθρώπους. Οπότε πολύ λιγότερα είναι γνωστά για την αποτελεσματικότητά τους σε σχέση με τα πιο «παραδοσιακά» εμβόλια.

Απ’όσο γνωρίζω, τη στιγμή που γράφω (03/05/20), υπάρχουν πάνω από 90 εμβόλια σε στάδια ανάπτυξης- εδώ είναι ένας σύνδεσμος για την πλήρη λίστα του ΠΟΥ: https://bit.ly/2L5mrSB

Συγγνώμη που αυτό το ποστ κατέληξε τεράστιο- και υπάρχουν ακόμα πολλά να πούμε! Οπότε θα κάνω ένα ξεχωριστό ποστ για τους πώς δοκιμάζονται τα εμβόλια και κάποια απ’τα πράγματα στα οποία θα δώσουν προσοχή οι επιστήμονες και οι γιατροί- συμπεριλαμβανομένου ενός σπάνιου φαινομένου που ονομάζεται εξαρτώμενη από το αντίσωμα ενίσχυση- κατά το οποίο κάποιοι τύποι αντισωμάτων μπορεί να το κάνουν πιο εύκολο για τον ιό να εισβάλει σε κάποιους τύπους κυττάρων.


Ένα μεγάλο ευχαριστώ στην Nefeli Boni-Kazantzidou. Η Νεφέλη είναι διδακτορική φοιτήτρια στο Πανεπιστήμιο του Λίβερπουλ

Leave a Reply

Your email address will not be published.